突破性技术：ANNCEST 实现磷酸肌酸的快速精准成像，为代谢疾病诊断开辟新路径

在现代医学成像领域，精准捕捉体内能量代谢标志物对于疾病诊断和研究至关重要。磷酸肌酸（PCr）作为细胞能量缓冲和转运的核心分子，其浓度变化与神经退行性疾病、肌肉病变及心脏功能异常密切相关。然而，长期以来，临床缺乏一种非侵入性、高分辨率且快速的 PCr 检测方法。

发表于《Nature Communications》的研究 “In vivo imaging of phosphocreatine with artificial neural networks” 带来了突破性进展。该研究提出的ANNCEST 技术，将人工神经网络（ANN）与化学交换饱和转移（CEST）MRI 相结合，首次实现了在 3T 标准临床扫描仪上 1.5 分钟内完成人体骨骼肌 PCr 的高质量成像，为代谢成像领域树立了新的技术标杆。

研究背景：PCr 检测的临床需求与技术瓶颈

磷酸肌酸（PCr）是骨骼肌、心肌和脑组织中含量丰富的高能磷酸化合物，通过肌酸激酶系统快速再生 ATP，维持细胞能量稳态。其浓度异常与多种疾病直接相关：

• 在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中，脑内 PCr 水平显著下降；
• 肌肉疾病（如肌萎缩症）患者的骨骼肌 PCr 储备能力受损；
• 心力衰竭患者的心肌 PCr/ATP 比值可作为预后判断的重要指标。
  传统检测方法的局限性：

目前，31P 磁共振波谱（31P MRS）是检测 PCr 的 “金标准”，但存在三大缺陷：

1. 低敏感性与长扫描时间：31P 原子核的低自然丰度导致信号微弱，单个体素检测需数十分钟，且空间分辨率常低于 1 cm³，难以捕捉细微的代谢空间差异。
2. 硬件依赖性：需专用 31P 射频线圈和宽带发射 / 接收设备，多数临床 1H MRI 扫描仪无法兼容，设备成本增加约 30%。
3. 临床实用性差：检测过程中需切换线圈，操作复杂，难以整合入常规诊疗流程。
   CEST 技术的潜力与挑战：

化学交换饱和转移（CEST）MRI 通过选择性饱和低浓度分子的可交换质子，间接增强水质子信号，无需特殊硬件即可在常规 MRI 设备上实现代谢物成像。然而，CEST 在临床场强（1.5T/3T）下面临两大挑战：

• 可交换质子与水质子的化学位移差减小，导致 CEST 信号对比度降低；
• 磁场（B₀）和射频场（B₁）不均匀性、磁化转移（MTC）干扰等因素严重影响定量准确性。
  为突破上述瓶颈，研究团队创新性地将人工神经网络与 CEST 结合，开发出ANNCEST 技术，实现了 PCr 的快速、精准量化成像。

技术核心：ANNCEST 的原理与创新设计

1. 技术原理：从 Z 光谱到多参数定量

CEST 技术的核心是通过测量 “Z 光谱”（不同饱和频率下的水质子信号衰减曲线）反推代谢物特性。PCr 的胍基质子（-NH₂）可与水分子发生化学交换，在 Z 光谱上形成特征峰（约 2.5 ppm）。ANNCEST 通过以下步骤实现定量：

• 输入：单个体素的 Z 光谱（1.3–3.5 ppm 范围内 50 个频率点）；
• 输出：同时预测 4 个关键参数 ——PCr 浓度、胍基质子交换速率、B₀偏移量、B₁强度；
• 优势：无需预先采集 B₀/B₁校正图，直接通过神经网络学习干扰因素与信号的关联，实现 “一步式” 校正与定量。

2. 神经网络架构：优化的深度前馈网络

研究设计的神经网络包含：

• 输入层：50 个神经元，对应 Z 光谱的 50 个频率点；

• 隐藏层：7 层全连接层（经优化确定，避免过拟合），采用 sigmoid 激活函数；

• 输出层：4 个神经元，对应上述 4 个参数。
  训练策略：

• 训练数据由 Bloch–McConnell 方程模拟生成，涵盖：

  • PCr 浓度（0–100 mM）、交换率（80–230 Hz）、B₀偏移（-0.25–0.25 ppm）、B₁强度（0.5–0.7 µT）的随机组合；
  • 加入高斯白噪声（标准差 0.35%）模拟临床噪声；
  • 纳入 MTC 背景信号（超洛伦兹线形）模拟组织干扰。

• 采用正则化与早停策略：通过权重衰减（正则化参数 0.01）和验证集误差监控（连续 40 次迭代误差上升则停止）防止过拟合。

3. 关键技术突破：抗干扰机制与快速计算

• 多参数联合拟合：传统 CEST 定量方法（如 PLOF）需分步校正 B₀/B₁，而 ANNCEST 通过神经网络同时学习多个参数的耦合关系，显著提升低浓度区域（如 10 mM PCr）的定量精度（误差降低 > 40%）。
• 超快速计算：单次全脑 PCr 映射仅需 2 秒（Intel i5 处理器），较传统 Bloch 方程拟合（集群计算需 18 小时）效率提升 32,400 倍，满足临床实时分析需求。

实验验证：从模拟到人体研究的全面验证

1. 数值模拟与体模实验：奠定技术可靠性

数值模拟：

通过生成 256×256 体素的虚拟 PCr 分布图（浓度 5–85 mM），对比 ANNCEST 与 Bloch 拟合的定量效果：

• PCr 浓度预测误差：ANNCEST（< 3%）vs Bloch 拟合（> 8%）；

• 交换率与 B₀映射的保真度：ANNCEST 的 Pearson 相关系数（R>0.98）显著高于 Bloch 拟合（R<0.85）。
  体模实验：

• 配置 10–80 mM PCr 磷酸缓冲液（pH 7.3），在 3T 扫描仪上验证：

  • 浓度预测与真实值高度一致（R=0.9989），Bland-Altman 分析显示 95% 置信区间为 ±1.2 mM；
  • 交换率测量值（260±40 Hz）与 17.6T NMR inversion recovery 技术结果一致；
  • B₀映射与 WASSR 方法（金标准）的相关性达 R=0.9969。
    

图一 技术原理以及模拟计算结果

2. 人体骨骼肌成像：优化参数与临床兼容性

扫描参数优化：

在 3T 临床扫描仪上，通过测试不同饱和功率（0.2–0.8 µT）和时长（400–1000 ms），确定最优方案：

• 饱和功率 0.6 µT：平衡信号强度与 MTC 干扰，2.5 ppm 处 CEST 信号（ΔZ）达最大值；
• 饱和时长 800 ms：兼顾信号增强与扫描效率，总扫描时间控制在 1.5 分钟。
  

图二 3.0T参数优化

正常人体成像结果：

对 7 名健康志愿者的小腿肌肉（腓肠肌、比目鱼肌等）成像显示：

• PCr 浓度：30.8–31.9 mM，与 31P MRS 文献报道（29–36 mM）高度吻合；
• 交换率：164±36.8 Hz，与既往 9.4T 研究（140±50 Hz）一致；
• B₀/B₁映射：与双回波法（B₀）和 DREAM 技术（B₁）的空间分布趋势完全一致（R>0.9）。
  

图三 3.0T人体实验结果

3. 运动挑战实验：动态验证代谢敏感性

实验设计：

4 名健康志愿者在 MRI 扫描仪内完成足底屈曲运动（16 磅负重，1 Hz 频率，持续 80 秒），分别用 ANNCEST 和 31P 2D MRS 监测 PCr 恢复过程：

• 动态变化一致性：运动后腓肠肌 PCr 浓度从基线（30.4 mM）降至最低（15.4 mM），恢复趋势与 31P MRS 完全同步；
• 定量相关性：两种方法的测量值呈强相关（R=0.813，p<0.001），Bland-Altman 分析偏差仅为 1.2 mM；
• 空间特异性：ANNCEST 清晰显示腓肠肌 PCr 耗竭程度显著高于比目鱼肌，与文献报道的肌肉功能差异一致。
  

图四 3.0T人体运动挑战过程中PCr动态变化过程

技术优势与临床转化前景

1. 核心优势：超越传统方法的性能飞跃

特性	ANNCEST	31P MRS	传统 CEST（如 PLOF）
空间分辨率	2.2×2.2×5 mm³	>10×10×10 mm³	同 ANNCEST 但精度低
扫描时间	1.5 分钟	30–60 分钟	5–10 分钟
设备兼容性	常规 3T MRI	需专用 31P 硬件	常规 3T MRI
抗 B₀/B₁干扰能力	强（自动校正）	中等	弱（需额外校正）
定量误差（低浓度）	<5%	10–15%	>15%

2. 潜在临床应用：从疾病诊断到疗效监测

• 神经肌肉疾病：可量化肌萎缩症患者的骨骼肌 PCr 储备能力，评估疾病进展；
• 心血管疾病：无创监测心力衰竭患者心肌 PCr/ATP 比值，指导治疗方案调整；
• 运动医学：精准评估运动员肌肉能量代谢效率，优化训练方案；
• 脑代谢研究：探索阿尔茨海默病患者脑内 PCr 分布异常，为早期诊断提供标志物。

3. 局限性与未来方向

• 当前挑战：

  • pH 和温度对 PCr 交换率的影响尚未完全分离；
  • 脑内 PCr 信号较弱（约为肌肉的 1/5），需进一步提升灵敏度；
  • 扫描时间虽短，但动态监测的时间分辨率（90 秒）仍需优化。

• 改进方向：

  • 结合化学交换饱和转移与稳态自由进动（bSSFPX）技术，缩短扫描时间至 30 秒内；
  • 引入多模态训练数据（如同步 PET-CEST），提升复杂组织中的定量精度；
  • 开发针对脑区的特异性网络，拓展至中枢神经系统研究。

结语

ANNCEST 技术的问世，不仅解决了 PCr 非侵入性成像的长期技术瓶颈，更开创了 “人工智能 + 代谢成像” 的新范式。其在常规 MRI 设备上的高兼容性、快速成像能力和精准定量性能，为临床代谢疾病的早期诊断、疗效评估提供了全新工具。

随着技术的进一步优化，我们有望在不久的将来，看到 ANNCEST 成为神经肌肉疾病、心血管疾病等领域的常规检查项目，为个体化医疗和精准医学的发展注入强劲动力。

参考文献：

Lin Chen, Michael Schär, Kannie W.Y. Chan, et al. In vivo imaging of phosphocreatine with artificial neural networks. Nature Communications, 2020, 11:1072. https://doi.org/10.1038/s41467-020-14874-0.

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