2023年6月25日，中国学者在《Nutrients》（二区，IF=5.9）发表题为：”Sex Specificity in the Mixed Effects of Blood Heavy Metals and Cognitive Function on Elderly: Evidence from NHANES” 的研究论文。

这项研究采用了2011-2014年NHANES对美国老年人的调查，共有1833人参加了这项横断面研究，其中包括883名男性和950名女性，本研究旨在调查美国老年人多种金属组合与认知功能之间关系的性别差异。结果表明，在美国老年人中，血液中的金属含量与认知功能之间存在着性别特异性的联系，正如混合金属与男性认知能力之间更为显著的关系（无论是积极的还是消极的）所证明的那样。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：男性和女性对环境暴露和对神经系统的负面影响的反应方式往往不同。尽管之前的研究已经检查了单独接触金属对认知功能的损害，但金属混合物与认知功能之间的关系，特别是在考虑到个体性别时，仍然难以捉摸。本研究旨在调查美国老年人多种金属组合与认知功能之间关系的性别差异。

方法：这项研究采用了2011-2014年NHANES对美国老年人的调查。采用广义线性回归模型(GLM)、贝叶斯核机回归模型(BKMR)、加权分位数和回归模型(WQS)和分位数g计算回归模型(Qgcomp)研究了五种混合金属与四种认知测试(动物流畅性测试(AFT)、数字符号替代测试(DSST)、即时回忆测试(IRT)和延迟回忆测试(DRT)的相关性。

结果：共有1833人参加了这项横断面研究，其中包括883名男性和950名女性。我们发现，血铅和血镉与老年人的认知能力呈负相关，而血硒与老年人的认知功能呈正相关。硒可能在一定程度上减轻甚至逆转重金属组合对认知功能的负相关关系。IRT、AFT和DSST是四项认知测试中的三项，男性的阳性或阴性结果更明显。在美国老年人中，血液中的金属含量与认知功能之间存在着性别特异性的联系，正如混合金属与男性认知能力之间更为显著的关系(无论是积极的还是消极的)所证明的那样。

结论：这些结果通过采用性别特异性方法强调了环境重金属暴露对认知功能的影响。

二、研究结果

1.研究参与者的特点

这项研究招募了1833名符合条件的参与者，其中包括883名男性和950名女性。如表2所示，性别亚组分析的结果在年龄、教育程度、吸烟和饮酒方面存在差异。此外，男性比女性更倾向于吸烟和饮酒。四项认知评估中有三项存在显著的性别差异，男性的认知得分低于女性（IRT、DRT、DSST）。如血清重金属浓度的统计描述的表1所示，所有五种血清重金属浓度都表现出偏斜的分布。相关性分析显示，研究中包括的血清重金属浓度之间没有相关性（图S1-S3）。

2.单一金属暴露与认知功能

根据表S1-S6提供的结果，血硒与认知之间存在相关性。根据基于暴露变量四分位数的GLM分析，发现Q2当量时的血硒对认知功能的影响最为积极。此外，血铅与所有变量的DSST评分呈负相关（β（95%CI）：−0.52（−0.93，−0.11），p<0.01）；血镉与IRT呈负相关（β（95%CI）：−0.73（−1.50，−0.03），p=0.03）；血镉与DSST呈负相关（β（95%CI）：−3.00（−5.10，−0.99），p=0.03）；血锰与AFT呈负相关（β（95%CI）：−0.05（−0.11，−0.01），p=0.04）。

3.多金属暴露与认知功能：BKMR模型

我们通过BKMR模型研究了五种血液重金属共同暴露与认知功能之间的关系（图2、3、S4和S5）。在男性参与者中，四项认知评估的结果与血液重金属共同暴露呈正相关。女性亚群中血液重金属的总体影响与DRT和DSST评分呈正相关，但与AFT呈负相关。其他血液重金属的暴露量设定为第50百分位，以评估单变量暴露-反应函数中的单方面影响（图S6和S7；表3和S7–S9）。研究发现，血硒是改善认知能力的重要成分，其与认知能力的相关性在男性（IRT:0.99；DRT:0.71；AFT:0.81；DSST:0.99）中比在女性（IRT:0.56；DRT:0.63；AFT:0.25；DSST:0.71）中更为显著。此外，男性和女性组之间的血铅、血镉、血锰与认知能力之间的负相关存在差异。例如，男性血锰DRT评分呈“倒U型”曲线；但与女性血锰的关系为DSST。血铅和女性的DSST评分呈“倒U型”曲线，但男性的联系正在下降。值得注意的是，当其他五种金属设定在第10、第50和第90个百分位数时，血锰和血硒可能与其他金属浓度有关（图S8–S10）。

4.多金属暴露与认知功能：WQS模型

我们初步研究了血清重金属对认知功能的综合影响。如图4所示，IRT、AFT和DSST是四种认知测试中的三种，在这些测试中，男性的阳性或阴性结果更为显著。同样，五种血液重金属对男性认知能力的有益影响也得到了良好的WQS模型分析结果的进一步支持（IRT:3.00（0.01,6.00）；DRT:1.49（0.242.74）；DSST:13.80（4.61，22.99）。在阴性WQS模型中未发现有统计学意义的变化。根据对所有人口统计学因素的权衡研究，血硒对大脑表现的保护作用最为显著，而血镉和血铅的保护作用相反（图5，表4）。在性别分组中也观察到类似的趋势。（图S11和S12，表S10-S12）。值得注意的是，血铅在女性AFT测试结果中产生了保护作用，但血硒没有。

5.多金属暴露与认知功能：Qgcomp模型

与WQS模型相比，Qgcomp模型允许直接评估不同输入变量对因变量的影响，因为它在测试前避免对组合影响做出断言。图S13和表S13的结果表明，在整个人群中，血液重金属水平的累积效应在DRT和DSST中表现出有利的趋势。在男性老年人群中，血液重金属水平呈阳性趋势与DRT和AFT相连；在女性人群中，IRT和AFT呈负趋势；相反，一种积极的趋势与DSST有关。血镉对DRT测试结果有显著的负面影响（DRT:−0.56），但血硒在男性组的IRT、AFT和DSST测试中具有最重要的正面影响（IRT:0.95；AFT:0.70；DSST:0.83）（图S14-S17；表S14）。女性组的结果显示，血镉在IRT、DRT和DSST中具有最大的负面影响（IRT:−0.66；DRT:−0.78；DSST:1.00），而在AFT测试中可以确定血铅的显著正面影响（AFT:1.00）（图S17，表S15）。在整个社区的证据中，血清重金属的综合影响与早期发现相似（阳性：血硒；阴性：血镉）（图6，表S15）。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）研究对象 ：2011-2014年NHANES数据库中的1833名参与者，其中包括883名男性和950名女性

E（exposure）暴露因素：1833名参与者的性别差异。

O（Outcome）结局：血液中的金属含量与认知功能之间存在着性别特异性。

S（Study design）研究类型：横断面研究。

二、统计方法

1.本研究中的数据分析采用R（版本4.2.2，R核心团队，奥地利维也纳）进行。分类变量表示为实例数（n）和频率（%），而非正态分布的连续变量表示为中位数（IQR=Q75−Q25）。对于具有正态分布的数据的组比较，我们使用Student t检验，或者对于偏斜变量的组比较而言，我们使用Wilcoxon秩和检验。卡方检验用于检验各组之间分类变量的比率变化。双侧检验的p＜0.05被认为具有统计学意义。在这项调查中，进行了一项亚组分析，以调查老年人血清重金属与认知功能之间关系的性别差异，同时考虑到性别分层。此外，还采用Pearson相关分析来检验血液重金属之间的关系。

2.统计模型1：广义线性回归模型

在最初阶段，本研究在复杂的抽样环境中采用加权广义线性回归模型，分别研究四种认知评分与血清重金属浓度之间的关系，并对相关的人口统计学和行为混杂因素进行了调整。由于血清重金属与结果之间可能存在非线性相关性，因此将血清重金属纳入具有连续变量和分类变量的广义线性回归模型的分析中。优势比和相关的95%置信区间总结了统计结果。模型根据年龄、性别、种族/民族、教育水平、吸烟状况和酒精摄入量进行了调整。

3.统计模型2：贝叶斯核机器回归（BKMR）模型

然后通过BKMR统计模型检查血清重金属和认知功能之间的综合效应和潜在相互作用。在这项研究中，使用单个变量和结果的暴露-反应截面来研究暴露和结果之间的非线性关系，而其他变量保持不变。双变量暴露-反应曲线表示混合物成分如何相互作用，可以理解为一种化学品在另一种化学品的第10次、第50次和第90次修饰时曲线斜率之间的潜在相互作用（其余变量固定在中值）。混合的总体效果与结果的关联图显示了当所有暴露变量同时设置在不同的百分位数时，与固定在中位数时相比，估计结果的变化。使用马尔可夫链蒙特卡罗方法，迭代设置为30000。

4.统计模型3：加权分位数和（WQS）回归模型

采用WQS回归估计金属混合物成分对认知功能的累积影响。高维数据集中多元回归的WQS统计模型通过构建加权指数并确定该指数是否与结果相关来计算所有暴露因素对结果的影响。模型赋予每个变量的权重的相对强度使研究人员能够随后评估每种环境化学物质对总体指数影响的贡献，从而识别混合物中的重要物质。

5.统计模型4：分位数g计算（Qgcomp）回归模型

我们进一步采用Qgcomp模型来克服WQS回归模型在关联方向上的局限性。与传统回归相比，G-计算程序具有一些优势，包括混淆调整和效应估计的解耦以及因果参数解释。Qgcomp将加权分位数和回归的推理简单性与g计算的灵活性相结合，而不需要同质性假设以及暴露的线性和可加性。Qgcomp是一种直接且计算高效的方法，用于估计暴露组合与期望健康结果之间的关联。在WQS回归可能有偏差或不一致的情况下，Qgcomp可用于一致估计暴露混合物的影响，但当其假设成立时，也可在大样本中产生与WQS回归等效的估计。使用qgcomp.nobot函数，拟合认知功能的线性模型，通过将每种血液重金属划分为四分位数，将阳性或阴性加权指数分配给每种血液中的重金属，来评估总体效果。为了确定混合效应的线性，并使用g计算来显示它以显示混合效应，使用了qgcomp.boot函数（R包，“qgcomp”）。

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