利用生成式AI设计能杀死耐药细菌的化合物

借助人工智能，某机构的研究人员设计出了能对抗两种难以治疗感染的新型抗生素：耐药性淋球菌和多药耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。

研究团队使用生成式AI算法设计了超过3600万种潜在化合物，并通过计算筛选其抗菌特性。最终发现的顶级候选分子在结构上与现有抗生素完全不同，它们似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。

这种方法使研究人员能够生成和评估前所未见的理论化合物，他们现在希望将这一策略应用于识别和设计针对其他细菌物种的活性化合物。

探索化学空间

过去45年间，仅有几十种新抗生素获得批准，其中大多数是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对这些药物的耐药性不断增强。据估计，全球每年有近500万人死于耐药性细菌感染。

为了寻找对抗这一日益严重问题的新抗生素，某机构抗生素-AI项目的研究人员利用AI技术筛选了大量现有化学化合物库。这项工作已经产生了几个有前景的候选药物，包括halicin和abaucin。

为了在此基础上取得进展，研究人员决定将搜索范围扩展到任何化学库中都找不到的分子。通过使用AI生成不存在或尚未发现的假设性可能分子，他们意识到可以探索更多样化的潜在药物化合物。

研究方法

在新研究中，研究人员采用了两种不同方法：首先，他们指导生成式AI算法基于显示抗菌活性的特定化学片段设计分子；其次，他们让算法自由生成分子，无需包含特定片段。

在基于片段的方法中，研究人员试图识别能够杀死淋球菌（一种引起淋病的革兰氏阴性菌）的分子。他们首先组装了一个包含约4500万个已知化学片段的库，然后使用机器学习模型进行筛选，这些模型先前已针对淋球菌的抗菌活性进行了训练。

经过多轮实验和计算分析，研究人员确定了一个名为F1的片段，该片段似乎对淋球菌具有有希望的活性。他们以此片段为基础，使用两种不同的生成式AI算法生成额外化合物。

其中一种算法通过从包含F1的特定分子开始，然后通过添加、替换或删除原子和化学基团来生成新分子。第二种算法则通过化学片段构建完整分子，基于对ChEMBL数据库中100多万个分子的预训练来学习片段常见修饰模式。

这两种算法生成了约700万个包含F1的候选分子，研究人员随后通过计算筛选其对淋球菌的活性。这一筛选产生了约1000种化合物，研究人员从中选择了80种，查看化学合成供应商是否能够生产。其中只有两种可以被合成，其中一种名为NG1的分子在实验室培养皿和小鼠耐药性淋病感染模型中都能有效杀死淋球菌。

额外实验显示，NG1与一种名为LptA的蛋白质相互作用，这是涉及细菌外膜合成的新药物靶点。该药物似乎通过干扰膜合成而起作用，这对细胞是致命的。

无约束设计

在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成式AI自由设计分子的潜力，以革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌为目标。

研究人员再次使用两种算法生成分子，但这次除了原子如何连接形成化学合理分子的一般规则外，没有其他约束。模型共同生成了超过2900万种化合物。研究人员应用了与淋球菌候选分子相同的筛选标准，最终将范围缩小到约90种化合物。

他们能够合成并测试其中22种分子，其中6种在实验室培养皿中对多药耐药金黄色葡萄球菌显示出强大的抗菌活性。他们还发现，顶级候选分子DN1能够在小鼠模型中清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤感染。这些分子似乎也干扰细菌细胞膜，但具有更广泛的效果，不限于与单一特定蛋白质的相互作用。

作为抗生素-AI项目组成部分的非营利组织正在进一步修改NG1和DN1，使其适合进行额外测试。研究人员还兴奋地将团队开发的平台应用于其他感兴趣的细菌病原体，特别是结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌。

该研究部分由美国国防威胁降低局、国立卫生研究院等多个基金会和匿名捐赠者资助。
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