截至2022年11月22日，美国FDA宣布批准uniQure与CSL Behring合作研发的AAV基因疗法Hemgenix（AMT-061，CSL222）上市，这是FDA批准的首款治疗血友病B成人患者的基因疗法，同时也是迄今为止第六款上市的AAV基因疗法。与此同时，截至2022年底，全球共有300余款处于临床研究阶段的AAV基因治疗药物，其中14款处于临床3期及以上阶段，主要围绕罕见病、血友病、眼科疾病等领域。

【1】Cancer Cell：AAV疗法帮助免疫系统治疗脑肿瘤

2023-05-17报道，近日，乌普萨拉大学的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma 的研究论文。

该研究开发出一种方法来帮助杀伤性T细胞到达脑肿瘤并对抗癌细胞。他们使用一种可特异性感染大脑血管的腺相关病毒（AAV）载体，使它们表达一种名为LIGHT的因子。这改变了肿瘤血管功能，增加了它们将T细胞从血液输送到肿瘤组织的能力，从而改善对免疫疗法耐药的胶质母细胞的治疗效果。

这项研究表明，系统性AAV-LIGHT治疗可诱导肿瘤相关的高内皮微静脉（HEV）和富含T细胞的三级淋巴样结构（TLS），延长抗PD-1单抗治疗耐药的胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期。AAV-LIGHT治疗还可减少T细胞耗竭，促进TCF1+CD8+干细胞样T细胞，这些细胞位于TLS和肿瘤内抗原呈递生态位中。AAV-LIGHT治疗后肿瘤消退与肿瘤特异性细胞毒性/记忆T细胞反应相关。这提示了我们，通过血管靶向表达LIGHT来改变血管表型，可以促进有效的抗肿瘤T细胞反应并延长胶质瘤的生存期。这些发现对其他免疫治疗耐药癌症的治疗具有更广泛的意义。

原文：Tailoring vascular phenotype through AAV therapy promotes anti-tumor immunity in glioma

【2】向大脑深处进发：诺华继续投入，开发CNS靶向AAV基因疗法

2023-03-08报道，2022年3月8日，诺华（Novartis）和 AAV 载体开发公司 Voyager Therapeutics 宣布达成总额高达17.5亿美元的合作，诺华将为 Voyager 提供5400万美元的预付款，以及高达17亿美元的里程碑付款和特许权使用费。这一合作，包括了3个中枢神经系统（CNS）靶标的AAV衣壳使用授权，以及一年内对其他2个CNS靶标的AAV衣壳的选择权。 一年后的2023年3月6日，诺华决定行使上述选择权，在当初5400万美元预付款的基础上，再额外支付2500万美元预付款，Voyager 还有资格获得高达6亿美元的相关潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及相关产品的特许权使用费。 Voyager 公司首席执行官 Al Sandrock 博士表示，诺华曾成功开发了AAV基因疗法Zolgensma并获FDA批准上市。对于诺华这样公司仔细检查了我们的AAV衣壳，并在经过一年的评估后选择继续投入，这对我们来说非常重要。

基于上述合作，诺华将获得 Voyager 专有的RNA驱动的TRACER衣壳发现计划以及特定AAV衣壳的开发权益，诺华希望通过这些合作，开发出突破血脑屏障、靶向中枢神经系统的新型AAV载体，治疗那些大脑深处的疾病。

【3】Science子刊：AAV递送微型DMD基因，治疗DMD金毛犬模型

2023-01-12报道，近日，德州农工大学、佛罗里达大学和Solid Biosciences公司的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy 的研究论文。

该研究显示，AAV递送的微型Dystrophin基因，能够改善金毛寻回犬肌营养不良（GRMD）模型的症状，且未出现严重不良事件。这表明通过AAV系统给药Dystrophin蛋白可能是一种安全的，为DMD患者提供治疗益处的基因疗法。

原文：Assessment of systemic AAV-microdystrophin gene therapy in the GRMD model of Duchenne muscular dystrophy

【4】刘如谦团队开发双AAV载体，首次实现体内多器官高效先导编辑

2023-05-09报道，2023年5月4日，刘如谦团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Efficient prime editing in mouse brain, liver and heart with dual AAVs 的研究论文。 该研究开发了一种优化的双AAV递送系统，实现了前所未有的高效体内先导编辑，在小鼠大脑中实现了高达42%的编辑效率，在肝脏中的编辑效率高达46%，将体内先导编辑的效率提高了大约10倍，为遗传疾病的研究和治疗打开了大门。

总的来说，该研究开发并优化了一种用于体内递送先导编辑的双AAV载体系统，在小鼠的多个器官中实现了迄今最高效力的体内先导编辑效率，为先导编辑的基础研究和疗法开发奠定了坚实的基础。

【5】基于AI的AAV衣壳库生成新方法，预测成功率近90%

2023-05-15报道，近日，MIT-哈佛大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）官网发布新闻稿，介绍了其载体工程化实验室如何通过结合机器学习方法解决基因治疗的关键问题——递送载体。 这一研究成果已经上传至预印本平台 bioRXiv。科研团队详细描述了其开发的工程化多性状 AAV 衣壳通用机器学习新方法——Fit4Function，即通过均匀采集的序列空间衣壳库，生成可重复的筛选数据，从而训练出从序列到功能的精确模型。并根据六个预定标准，验证了生成的不同类型文库，预测成功率达到了 89%。

新闻稿指出，Fit4Function 策略最终使预测 AAV 衣壳在多种物种中具有通用性成为可能，也是绘制能够预测 AAV 衣壳在几十类物种中效果的机器学习图谱的关键一步。这项技术有潜力加速开发针对更多疾病且副作用更少的创新型基因疗法。 这项研究的通讯作者是 Benjamin Deverman 博士，第一兼共同通讯作者是 Fatma-Elzahraa Eid 博士。 Fatma-Elzahraa Eid 指出，这种方法就像打开了一座金矿，结果非常令人兴奋。 “机器学习可能是解决蛋白质工程难题的最优解”

【6】合成生物学巨头Ginkgo收购AAV载体开发公司StrideBio，加强自身基因治疗能力

2023-04-07报道，日前，合成生物学巨头 Ginkgo 宣布收购AAV载体开发公司 StrideBio，此次收购，将把 StrideBio 的AAV衣壳发现和工程平台 STRIVE 纳入 Ginkgo 旗下，目前这一收购的具体金额尚不得而知。 作为一家合成生物学平台公司，Ginkgo 并不想开发出一款生物技术疗法，但它想要创造疗法的平台，这也是 Ginkgo 收购 StrideBio 的原因。

在 Ginkgo 看来，无论一款药物最终是否能够成功，一旦有了候选药物，所有的资源都流向了这款候选药物及其研发工作，创造该药物的平台技术往往被忽视了。而如果这款药物失败了，人们又通常认为这是平台的问题。 Ginkgo 想要做的是，拂去这些被冷落的平台技术上的灰尘，将正确的技术用于细胞治疗、基因治疗等复杂模式。Ginkgo 更看重的是 StrideBio 的知识产权，而不是其基因疗法生产设施，也不是其治疗致心律失常型右室心肌病（ARVC）等核心临床前管线，这些研发管线或将授权或出售给合作伙伴，Ginkgo 不会将它们向临床阶段推进。

【7】STTT：魏于全/杨阳/陆方团队开发双AAV载体先导编辑，治疗遗传性失明

2023-02-10报道，近日，四川大学华西医院魏于全院士、杨阳研究员、陆方教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Dual-AAV split prime editor corrects the mutation and phenotype in mice with inherited retinal degeneration 的研究论文。 该研究以断裂蛋白质内含子（split intein）和双AAV载体为基础，对先导编辑（PE）进行优化，并对先天性黑蒙症小鼠模型进行治疗，精确且高效（最高编辑效率达16%）修复了小鼠视网膜细胞的致病基因突变，恢复了RPE65蛋白的表达，挽救了视网膜和视觉功能，且没有检测到脱靶编辑。这项研究为通过先导编辑治疗遗传性视网膜疾病（IRD）奠定了基础。

总的来说，该研究通过优化基于断裂蛋白质内含子（split intein）和双AAV载体的先导编辑器，对Rep65基因无义突变的先天性黑蒙症小鼠模型进行了有效且精确的基因治疗，并实现了相当程度的视力恢复和维持。这表明了先导编辑在纠正导致遗传性视网膜疾病（IRD）的基因突变和恢复视觉功能方面具有临床应用潜力。这也为研究为针对不同突变引起的其他遗传性视网膜疾病（IRD）的先导编辑疗法的临床前开发提供了思路。

【8】血友病AAV基因疗法，或增加患者肝癌风险

2022-12-14报道，近日 Molecular Therapy期刊发表了一项题为：Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma 的研究论文。 肝癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，关于肝癌发生的原因仍有很多谜题，而这项研究首次表明，肝细胞中的错误折叠的蛋白质在肝癌发生中起着关键作用。肝细胞中异位凝血因子Ⅷ的表达和错误折叠是导致肝细胞癌的原因之一，提示了我们血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。

这项研究发现了凝血因子Ⅷ错误折叠与肝癌发展之间的直接联系。提示了我们血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。因此，研究团队建议，需要通过密切监测接受基因治疗的血友病A型患者，并开发可用于基因治疗应用的更好折叠的凝血因子Ⅷ变体，以降低患者的肝癌风险。

【9】Nature子刊：冯波团队实现低剂量AAV递送的CRISPR基因敲入，用于遗传病治疗

2022-12-02报道，近日，香港中文大学冯波团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Low-dose AAV-CRISPR-mediated liver-specific knock-in restored hemostasis in neonatal hemophilia B mice with subtle antibody response 的研究论文。

研究团队系统研究了AAV-CRISPR介导的体内NHEJ基因敲入，实现了有效且更低和更安全剂量的AAV剂量，在成年和新生小鼠血友病B型模型中实现了有效的人源F9基因敲入，恢复了凝血因子Ⅸ的表达，从而恢复了血友病B型小鼠的凝血功能。 值得一提的是，在接受低剂量AAV-CRISPR的新生小鼠中，抗Cas9和抗AAV的血浆抗体几乎可以忽略不计，这为AAV-CRISPR介导的体细胞基因敲入治疗遗传性疾病提供了支持。

原文：Low-dose AAV-CRISPR-mediated liver-specific knock-in restored hemostasis in neonatal hemophilia B mice with subtle antibody response

【10】FDA批准一款腺病毒基因疗法，用于治疗膀胱癌

2022-12-19报道，FDA生物制品评估和研究中心主任 Peter Marks 博士表示，这项批准为医疗保健专业人员提供了一种创新的治疗选择，用于对卡介苗治疗无反应的高风险非肌层浸润性膀胱癌患者。这一批准解决了一个迫切需要的领域。FDA仍然致力于促进安全有效的癌症治疗方法的开发和批准。

此次获批的Adstiladrin疗法的安全性和有效性数据来自一项多中心临床试验，该临床试验纳入了157例高危卡介苗无反应NMIBC患者，其中98例患有卡介苗无反应原位癌伴或不伴乳头状肿瘤。患者每三个月接受一次Adstiladrin治疗，通过导尿管注入膀胱，持续12个月，或直到对治疗产生不可接受的毒性或复发的高级别NMIBC。 Adstiladrin疗法使用非复制型腺病毒载体表达干扰素α-2b基因，每三个月导尿管注入膀胱一次，导致膀胱壁细胞产生干扰素α-2b蛋白，这种新型基因疗法让患者自身的膀胱壁细胞转变为生产干扰素的微工厂，从而增强人体对癌症的天然防御能力。 总体而言，51%的患者在接受Adstiladrin治疗后实现了完全缓解（膀胱镜检查、组织活检和尿液中所见的所有癌症迹象消失），中位缓解持续时间为9.7个月，46%的缓解患者在至少一年的时间内保持完全缓解。与Adstiladrin治疗相关的最常见不良反应包括膀胱排尿、疲劳、膀胱痉挛、尿急、血尿、畏寒、发热和排尿痛。

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