基于新生抗原的免疫疗法在部分癌症的治疗中已经取得了初步成功。然而,科学家们发现,即使是同一种癌症,不同患者体内的新生抗原也可能有所不同。换句话说,每位患者体内的癌细胞可能拥有独特的“标识”,这意味着很难找到适用于所有患者的通用抗癌疫苗。

为了解决这一问题,科学家们提出了个体化免疫疗法的思路,即针对每位患者的具体情况定制专属的抗癌疫苗。这个过程首先需要采集患者的癌细胞样本,并与正常细胞进行对比,找出异常的蛋白质片段;然后筛选出能够被呈递到细胞表面并激发免疫反应的片段,这些片段即为新生抗原,可用于制作个性化疫苗。

然而,这项技术仍面临挑战,其中关键问题在于如何筛选出真正有效的新生抗原。虽然基因测序可以揭示蛋白质的突变,但并非所有突变片段都能被呈递到细胞表面并触发免疫反应。因此,单纯依赖基因测序是不够的,还需要更加精准的筛选技术来确定哪些变异片段可以作为新生抗原的候选。

2020 年,《自然·机器智能》杂志发表了一项研究,介绍了一种基于人工智能的新方法,能够直接分析细胞表面的免疫肽组(即细胞内蛋白质降解后被呈递至细胞表面的肽段),从中发现潜在的新生抗原。与传统基因测序技术相比,该方法更加精准,能够直接定位细胞表面的肽段,避免了“基因转录 → 蛋白质翻译 → 细胞表面呈递”这一复杂生物过程可能带来的误差。

图 : DeepNovo 深度学习模型。模型以蛋白质的质谱数据作为输入,生成肽链的氨基酸序列。模型上半部分通过卷积神经网络归纳质谱数据特征,下半部分基于循环神经网络生成氨基酸序列。图片来源:Tran              et al., 2017.

研究团队采用了一种名为DeepNovo 的深度学习模型,该模型能够基于质谱数据预测肽段的氨基酸序列。质谱技术是一种通过测量离子的质量-电荷比(m/z)来分析蛋白质成分的方法。DeepNovo 模型利用质谱数据,结合卷积神经网络和循环神经网络,实现目标蛋白质氨基酸序列的自动生成。

DeepNovo 模型的工作流程如下:

  1. 第一步,卷积神经网络提取质谱数据中的重要特征,帮助模型理解肽段的组成。
  2. 第二步,循环神经网络(RNN)根据这些特征逐个生成肽段的氨基酸序列。
  3. 第三步,将生成的氨基酸序列与已有的蛋白质数据库(如PEAKS 数据库)进行比对,找出与正常细胞表面呈递的氨基酸序列不同的片段。这些特异性氨基酸片段可能正是癌细胞的变异片段,从而成为新生抗原的候选。

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